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2024-06-05

【2024 ASCO】Axi-cel治疗复发难治性原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤的探索性研究





2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于美国中部夏令时间5月31日~6月4日在美国芝加哥举行,汇聚来自世界各地的34,000余名肿瘤学专业人士,旨在分享最新的肿瘤学研究成果、讨论前沿诊疗技术,推动肿瘤学领域的进步[1]


根据有无中枢神经系统(CNS)外病变,可将中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)分为原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)与继发性中枢神经系统淋巴瘤(SCNSL)。PCNSL是原发于结外的非霍奇金淋巴瘤,仅原发于CNS(包括脑、脊髓、眼、脑脊膜等,其他部位无受累);SCNSL又称为淋巴瘤CNS侵犯,是指淋巴瘤晚期发展至侵犯颅脑及眼、脊髓或颅脑等部位的淋巴瘤,并伴有颅外其他部位受累[2]。由于CNSL患者的临床表现和诊断具有特殊性,目前的治疗手段对其疗效不佳,患者生存期短[2]


在诸多摘要中,小编节选了一篇“口头报告”(Oral #2006),让我们一睹CAR-T细胞疗法在PCNSL和SCNSL患者中的疗效[3]










摘要编号2006

英文标题A pilot study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) for relapsed/refractory primary and secondary central nervous system lymphoma (PCNSL and SCNSL)[3]

中文标题Axi-cel治疗复发难治性原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤的探索性研究




研究背景

PCNSL和SCNSL的治疗主要是以大剂量甲氨蝶呤(HD⁃MTX)为基础的诱导化疗,对于符合自体造血干细胞移植(ASCT)条件的患者,进行含有塞替派预处理的ASCT巩固治疗。PCNSL和SCNSL的复发率高,前2年复发率为 50-60%,SCNSL患者一般在6-9个月内复发。PCNSL复发后的中位OS仅7个月左右,1 年 OS仅38%。而15-23%的PCNSL患者以及约40%的SCNSL患者为原发性难治。R/R CNSL的最佳挽救治疗尚未确定。


Axi-cel是一种靶向CD19、基于CD28共刺激结构域的二代嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法。目前已被FDA批准用于:大B细胞淋巴瘤的三线治疗、原发性难治性/早期复发性大B细胞淋巴瘤的二线治疗、滤泡性淋巴瘤的三线治疗。


由于中枢神经系统受累的LBCL患者被排除在大多数临床试验之外,目前关于CAR-T细胞疗法在CNSL患者中的疗效数据报导有限。本研究是一项前瞻性临床试验,旨在探索Axi-cel在CNSL中的安全性和有效性(NCTO4608487)。



研究方法

研究纳入了18例既往至少接受过一次针对CNS系统性治疗后复发的PCNSL和SCNSL患者。患者入组后不使用桥接治疗,对于使用地塞米松的患者,允许使用稳定或较低剂量,并在接受Axi-cel输注后逐渐减少到每日2mg,但有1例患者例外。最后,有5例患者在筛选期到治疗期间持续使用类固醇。患者接受氟达拉滨(30mg/m2)+环磷酰胺(300mg/m2)进行淋巴细胞清除化疗,静脉输注Axi-cel剂量为2x106细胞/kg。主要终点是安全性,通过治疗限制性毒性(TLTs)发生率和3级以上不良事件发生率(AE)来衡量。次要终点包括客观缓解率(ORR)、完全缓解率(CR/uCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。探索性分析包括血清和脑脊液(CSF)中的Axi-cel和细胞因子水平;通过CyTOF、流式细胞术和scRNA seg检测外周血(PB)和CSF中的免疫细胞亚群,以及PB和CSF中的ctDNA。



研究结果

本研究纳入了18例患者(13例PCNSL, 4例SCNSL, 1例同时累及全身和眼部)。中位年龄62岁(33-81岁),8/18患者为女性,其他基线特征见表1。


表1 患者基线特征


结果显示,所有患者中未观察到TLTs。16/18(89%)患者出现细胞因子释放综合征(CRS),未观察到3级CRS;8/18(44%)患者出现免疫效应细胞相关神经综合征(ICANS),5/18(28%)患者出现3级ICANS,未观察到4-5级ICANS(表2)。


表2 不良事件结果


本研究中,达到最佳缓解的中位时间为3个月。中位随访时间为24个月,ORR为94%,CR/uCR为67%;中位DOR为13.4个月(图1);中位PFS为14.3个月(95% CI:6.3-NR),中位OS为26.4个月(95% CI: 11.2-NR)(图2)。


图1 整个队列的DOR

图2 整个队列的PFS和OS


分析显示,Axi-cel药代动力学与先前ZUMA-1研究中未累及中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者相似。持续缓解的患者和≥2级ICANS患者具有更高的CAR-T细胞扩增(图3)。此外,高级别的ICANS(≥2级)与血清和CSF中生物标志物的基线及峰值水平相关。血清炎性细胞因子IL-6和髓系单核细胞趋化蛋白1(MCP1)的峰值水平与≥2级ICANS相关;出现≥2级ICANS患者的CSF的lL-15峰值水平也较高(图4),与LBCL的三线治疗相似。而基线炎症细胞因子(血清Granzyme B、血清淀粉样蛋白A、CSF中的C反应蛋白)和血清IL-1Ra与≥2级ICANS相关(图5)。持续缓解的患者表现为血清炎性细胞因子lFN-g、IL-2和Granzyme B水平升高。对持续CR患者的CSF中CAR-T细胞分析显示,基因CD226和BACH2的表达增加。


图3 CAR-T 细胞扩增

图4 血清和CSF中的生物标志物峰值水平与ICANS相关

图5 血清和CSF中的基线生物标志物水平与ICANS相关



研究结论

在这项前瞻性分析中,Axi-cel在CNSL患者中安全性可控、疗效良好,中位PFS和DOR均超过1年,且不会增加高级别ICANS 或脑水肿的风险。提示Axi-cel可作为R/R CNSL的治疗方案,未来需要更多的研究继续探索其临床获益。



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审批编号:NP-NHL-Axi-Cel-2024.6-5 valid until 2026.6


供稿与审核:临床开发与医学部

参考文献:

[1].https://conferences.asco.org/am/attend

[2].潘佳琪, 等. 国际输血及血液学杂志,2023,46(2):135-140.

[3].Lakshmi Nayak, et al. 2024 ASCO annual meeting. Oral presentation 2006.






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